NHG-Farmacotherapeutische richtlijn Orale candidiasis

Versie 2004


Auteur: L.W. Draijer

 

Achtergronden

Orale candidiasis (ICPC S75.1) is een infectie van de mond-keelholte die meestal wordt veroorzaakt door de gist Candida albicans. Bij de acute vorm van orale candidiasis zijn er zachte, witte pseudomembranen op een erythemateuze ondergrond. Soms is er sprake van erytheem en oedeem van de mucosa; deze vorm komt voor bij dragers van een gebitsprothese en gaat nogal eens gepaard met kloofjes in de mondhoeken (cheilitis angularis). Vaak veroorzaken de lesies een branderige pijn.
De incidentie van ‘ziekten van de mond’ in de huisartspraktijk is ongeveer 12 per 1000 patiënten per jaar. In een observationeel onderzoek in de huisartspraktijk bleek dat bij 12% van de mondziekten de diagnose orale candidiasis werd gesteld.
Candida albicans wordt bij 40%-60% van de mensen in de mond als commensaal aangetroffen (3). Orale candidiasis komt vooral voor bij jonge kinderen in de leeftijd van 0 tot 4 jaar (1,2).
Bij verminderde lokale of systemische afweer kan orale candidiasis ontstaan. Predisponerende factoren voor het ontstaan van orale candidiasis zijn onder andere het dragen van een gebitsprothese, gebruik van antimicrobiële middelen, corticosteroïdgebruik (per inhalatie of systemisch), verminderde speekselafscheiding als bijwerking van bepaalde medicijnen (bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva), slechte mondhygiëne, diabetes mellitus en een verminderde immunologische afweer (zoals bij een HIV-infectie, chemo- of radiotherapie) (3). Bij pasgeborenen is de kans op spruw verhoogd wanneer de moeder een vaginale Candida infectie heeft (4).
In de literatuur wordt gemeld dat spruw bij pasgeborenen spontaan binnen 3 tot 8 weken kan verdwijnen, hoewel systematisch onderzoek niet werd gevonden. Mogelijk heeft de spontane genezing te maken met een verandering van de microflora in de mond- en keelholte (4,5).

 

Niet-medicamenteuze adviezen

Indien mogelijk worden predisponerende factoren bestreden. Dat kan voldoende zijn bij geringe klachten. Patiënten die inhalatiecorticosteroïden gebruiken dienen de mondkeelholte na gebruik van deze medicatie te spoelen (en uit te spugen) en voor het eten te inhaleren. Wanneer verminderde speekselafscheiding ten gevolge van medicatie de oorzaak is wordt het medicatiegebruik kritisch doorgelicht.
Een goede mondhygiëne, regelmatige reiniging en het ‘s nachts uitdoen van de eventuele gebitsprothese ter preventie van een orale Candida infectie zijn waarschijnlijk zinvol; de effectiviteit van deze adviezen is echter onduidelijk. Er werd onvoldoende systematisch onderzoek gevonden om een advies voor de reiniging van het kunstgebit bij de behandeling van een Candida stomatitis te kunnen formuleren (5).

 

Indicaties voor farmacotherapie

- Klachten door orale candidiasis.
- Behandeling en profylaxe bij patiënten met een verminderde immunologische afweer.

 

Farmacotherapeutische mogelijkheden.

 

POLYENEN

Werking Polyenen werken fungicide en –statisch door de celmembraan van de schimmel te beschadigen. Polyenen worden lokaal gebruikt en worden vrijwel niet via de slijmvliezen of darmen geabsorbeerd. Werkingspectrum: Nystatine is vooral werkzaam tegen Candida albicans, Amfotericine B (lokaal) is werkzaam tegen meerdere Candida soorten maar niet tegen huidschimmels.
Werkzaamheid Bij dragers van een gebitsprothese met een orale Candida infectie werden in (kleine) gerandomiseerde trials tegenstrijdige resultaten gevonden met de toepassing van lokale polyenen versus placebo. In twee gerandomiseerde trials bleek Amfotericine B even effectief als fluconazol. In het grootste multicenter onderzoek bij oudere patiënten (n=305), waarvan ruim de helft een kunstgebit droeg, werden met beide middelen genezingspercentages van 81 tot 87% bereikt (5).
Bijwerkingen Nystatine: maagdarmklachten, zelden overgevoeligheidsreacties.
Amfotericine B (lokaal): maagdarmklachten, huiduitslag, glossitis(zelden), reversibele gele aanslag op de tanden (kan door poetsen worden verwijderd).
Aandachtspunten De suspensie zo lang mogelijk (minstens enkele minuten) in de mond houden, alvorens het door te slikken. De behandeling tot minstens twee dagen na het verdwijnen van de afwijkingen voortzetten.

 

IMIDAZOLEN

Werking Imidazolen verstoren de membraanintegriteit van schimmels en zijn werkzaam tegen huidschimmels en Candida albicans (niet tegen Aspergillussoorten). Miconazol wordt voor een deel via de slijmvliezen en het maagdarmkanaal geabsorbeerd. Ketoconazol wordt bij voldoende zuur in de maag vrijwel volledig geabsorbeerd.
Werkzaamheid In twee gecontroleerde gerandomiseerde trials was de effectiviteit van miconazol gel groter dan nystatine gel bij overigens gezonde kinderen met orale candidiasis. In de grootste trial uitgevoerd in 26 privé praktijken van kinderartsen bij kinderen jonger dan 1 jaar (n=183), was de genezing in de miconazol groep versus de nystatine groep na vijf dagen respectievelijk 85% en 21%, en na 12 dagen respectievelijk 99% en 54% (6,7).
In een systematische review van 8 gerandomiseerde trials, werd de effectiviteit van antimycotica onderzocht bij patiënten met orale candidiasis, die in verband met een maligniteit, chemo- of radiotherapie ondergingen. Er werden slechts twee placebo gecontroleerde trials gevonden waarvan één (met ketoconazol) een significant effect vond. Een uitspraak over de verschillen in effectiviteit van de diverse antimycotica (onder andere fluconazol, amfotericine B, ketoconazol, nystatine ) onderling was niet mogelijk (8).
Bijwerkingen Miconazol : maagdarmklachten, zelden overgevoeligheidsreacties.
Ketoconazol : maag-darmstoornissen (< 10%), allergische huidreactie (4%), jeuk (2%), hoofdpijn, duizeligheid, trombocytopenie, leukocytopenie, hemolytische anemie, milde reversibele hepatitis, ernstige hepatitis (acute levercelnecrose).
Interacties Miconazol: Gelijktijdig gebruik met anticoagulantia, cisapride en terfenadine wordt afgeraden.
Ketoconazol: Gelijktijdig gebruik met cisapride en terfenadine (gevaar voor aritmieën), simvastatine en atorvastatine is gecontraïndiceerd. Ketoconazol kan de plasmaspiegel van digoxine en orale anticoagulantia verhogen. Fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaspiegel van ketoconazol verlagen. Geneesmiddelen die de pH van het maagsap verhogen, verminderen de absorptie van ketoconazol (9).
Contra-indicaties : Gebruik miconazol niet bij kinderen jonger dan 4 maanden en bij kinderen jonger dan 5 of 6 maanden die preterm (voor 37 weken) zijn geboren of bij wie het zenuwstelsel zich traag ontwikkelt.
Gebruik ketoconazol niet bij een acute of chronische leverziekte.
Aandachtspunten Adviseer de ouders of verzorgers bij kinderen van 4 maanden tot 2 jaar de dosis in kleine porties met een (schone) vinger of een wattenstaafje in de mond te verspreiden. De miconazol gel dient bij voorkeur zo lang mogelijk (minstens enkele minuten) in de mond te worden gehouden, alvorens het door te slikken. Zet de behandeling tot minstens twee dagen na het verdwijnen van de afwijkingen voort.

 

TRIAZOLEN

Werking Het werkingspectrum van fluconazol en itraconazol omvat schimmels en gisten. De werking komt tot stand door beschadiging van de plasmamembraan.
Werkzaamheid Een systematische review beschrijft één onderzoek bij 38 patiënten met orale Candidiasis, die een gebitsprothese droegen, waarbij fluconazol (50 mg oraal 1 dd) effectiever was dan placebo (genezing na 2 weken 50% versus 0%, p<0,001). In dezelfde review bleek in vier RCT’s de behandeling met de lokale toepassingsvormen van fluconazol en itraconazol even effectief bij HIV geïnfecteerde patiënten met orale Candidiasis, in één RCT was fluconazol effectiever dan nystatine (5).
Een systematische review onderzocht de preventieve behandeling van orale candidiasis bij patiënten met kanker die werden behandeld met chemotherapie of radiotherapie. Geconcludeerd werd dat de deels- (zoals miconazol) of geheel (zoals fluconazol, itraconazol) door het maag-darmstelsel opgenomen antimycotica een reductie van de incidentie van orale candidiasis geven in vergelijking met placebo of geen behandeling; het relatief risico voor geabsorbeerde antimycotica was 0,45 (95% BI 0.31-0,64) en het NNT 9. De effectiviteit van de (niet geabsorbeerde) polyenen werd niet aangetoond (11). Ook voor de preventie van orale Candidiasis bleek de orale toediening van fluconazol effectiever dan nystatine of amfotericine B (oraal) bij immuun gecompromitteerde kinderen tussen de leeftijd van 6 maanden en 17 jaar (5).
Bijwerkingen Fluconazol: maagdarmstoornissen (meest frequent), soms huiduitslag, urticaria, hoofdpijn en voorbijgaande stijging van leverenzymen (zelden ernstige levertoxiciteit).
Itraconazol : maagdarmstoornissen (meest frequent), hoofdpijn, duizeligheid, reversibele verhoging van leverenzymen, menstruatiestoornissen en allergische huidreacties.
Interacties Fluconazol : de plasmaspiegel van fenytoïne kan toenemen, het gelijktijdig gebruik met cisapride of terfenadine is gecontraïndiceerd (kans op ernstige hartritmestoornissen). Het effect van orale anticoagulantia, sulfonylureumderivaten en benzodiazepines kan worden versterkt.
Itraconazol : Gelijktijdig gebruik met onder andere cisapride, terfenadine, atorvastatine en simvastatine (verhoogde kans op myopathie) is gecontraïndiceerd. Maagzuurremmende middelen kunnen de absorptie verminderen (behalve bij gebruik in drankvorm)
Verhoging van de plasmaspiegels van onder andere digoxine (bij doseringen boven 200 mg/dag), calciumantagonisten, orale anticoagulantia, prednisolon en sildenafil kan optreden. Fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verlagen. Gelijktijdig gebruik met claritromycine of erytromycine verhoogt de plasmaspiegel van itraconazol.
Contra-indicaties Itraconazol : preëxistente leverziekten of levertoxiciteit na gebruik van andere geneesmiddelen. Nierinsufficiëntie (creatinine klaring<30 ml/min). Aandachtspunten Bij patiënten met verhoogde leverenzymen, bij langdurige behandeling, de leverenzymen controleren. Bij het optreden van anorexie, misselijkheid, braken, moeheid, buikpijn of donker gekleurde urine de leverenzymen bepalen.

 

OVERIGE MIDDELEN

Gentiaanviolet
Voor de behandeling van orale candidiasis bij zuigelingen wordt wel eens methylrosaniline (gentiaanviolet) toegepast. Het kan als magistraal recept bereid worden in een oplossing van 0,25%, 0,5% of 1% die dan 1 of 2 dd gedurende maximaal 4 dagen wordt toegepast.
Gentiaanviolet (1%) tweemaal daags is waarschijnlijk enigermate effectief voor de behandeling van een orale Candida infectie, hoewel goed opgezet onderzoek ontbreekt. Van het gebruik in een lagere dosering of bij toediening eenmaal daags is de effectiviteit niet bekend. In twee oudere niet-gerandomiseerde studies werden gunstige resultaten gevonden bij vergelijking van gentiaanviolet 2 dd versus polyenen 4 dd. De belangrijkste bijwerkingen waren een paarse verkleuring, irritatie en ulceratie van de slijmvliezen. Bij dierexperimenten bleek het risico op de vorming van een maligniteit licht verhoogd te zijn bij langdurige blootstelling aan een hoge dosering gentiaanviolet. Bij een kortdurende behandeling in een lage dosering zal dit risico verwaarloosbaar zijn; een verhoogd risico is bij toepassing bij mensen niet gemeld. Met het oog op de bijwerkingen van gentiaanviolet zoals de verkleuring van de slijmvliezen, gaat de voorkeur uit naar het gebruik van miconazol of nystatine voor de behandeling van spruw (4, 13).

 

Beleid

Voor de behandeling van orale candidiasis heeft een lokaal werkend antimycoticum de voorkeur. Op grond van de werkzaamheid lijken de lokaal toepasbare antimycotica gelijkwaardig; bij kinderen werkt miconazol echter beter dan nystatine. Gezien de (kleine) kans op levertoxiciteit heeft ketoconazol geen plaats bij de behandeling van orale candidiasis.
Dosering: Miconazol: volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar 4 dd 2,5 tot 5 ml gel, kinderen van 4 maanden t/m 2 jaar 4 dd 1,25 ml gel (niet bij kinderen jonger dan 5 of 6 maanden die een onvoldoende ontwikkelde slikreflex hebben of voor 37 weken zijn geboren). Nystatine: Volwassenen en kinderen 4 dd 400.000-600.000 E, kinderen van 1 jaar of jonger 4 dd 100.000-200.000 E, prematuren 4 dd 100.000 E. Adviseer de behandeling tot twee dagen na het verdwijnen van de afwijkingen te continueren. Laat de patiënt bij gebruik langer dan twee weken voor controle terugkomen om te beoordelen of de diagnose herzien en/of het beleid gewijzigd moet worden..

Literatuur

  1. Van de Lisdonk EH, Van den Bosch WJHM, Huygen FJA, et al. Ziekten in de huisartspraktijk. 3 e druk. Maarssen: Elsevier/Bunge, 1999.    terug naar tekst
  2. Boeke AJP, Van der Windt DAWM, Deconinck S, Van der Waal I. Is de mond de huisarts een zorg? Huisarts Wet 2004;47(3):136-41.    terug naar tekst
  3. Epstein JB, Polsky B. Oropharyngial candidiasis: a review of its clinical spectrum and current therapies. Clin Ther 1998;20:40-57.    terug naar tekst
  4. Hoppe JE. Treatment of oropharyngeal candidiasis and candidal diaper dermatitis in neonates and infants: review and reappraisal. Pediatr Infect Dis J 1997;16:885-94    terug naar tekst
  5. Pankhurst C. Candidiasis (oropharyngeal) Clin Evid 2003;10:1623-39.    terug naar tekst
  6. Hoppe J, Burr R, Ebeling et al. Treatment of oropharyngeal candidiasis in immunocompetent infants: a randomized multicenter study of miconazol gel vs. nystatin suspension. Pediatr Infect Dis J 1997;16:288-293.    terug naar tekst
  7. Hoppe JE, Hahn H. Randomized comparison of two nystatin oral gels with miconazole oral gel for study group. Infection 1996;24:136-139.    terug naar tekst
  8. Clarkson JE, Worthington HV, Eden OB. Interventions for treating oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment (Cochrane Review). Cochrane Library, Issue 1, 2003    terug naar tekst
  9. Informatorium Medicamentorum WINAp 2004    terug naar tekst
  10. Anonymus. Gebruiksadviezen bij zuigelingen met miconazol orale gel van groot belang GEBU Prikbord.GEBU 1998;32:131-132.    terug naar tekst
  11. Worthington HV, Clarkson JE, Eden OB. Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment (Cochrane review). The Cochrane Library, Issue 1, 2004.    terug naar tekst
  12. Hoppe JE. Treatment of oropharyngeal candidiasis and candidal diaper dermatitis in neonates and infants: review and reappraisal. Pediatr Infect Dis J.1997;16:885-94.    terug naar tekst
  13. Swart EL, Van der Waal I. Gebruik van gentiaanviolet (methylrosaniline) bij spruw. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 688.    terug naar tekst