Over het hele lichaam komen pijnreceptoren voor. Dit zijn vrije uiteinden van sensibele zenuwen in de perifere organen die door verschillende stimuli geprikkeld kunnen worden. Zij bestaan uit dunne, niet-gemyeliniseerde C-vezels met een lage geleidingssnelheid (< 1 m/s) en dikkere gemyeliniseerde A-deltavezels met snelle geleiding. Prikkeling van de C-vezels geeft een zeurende, doffe of brandende pijn, prikkeling van de A-deltavezels geeft een scherpe pijn.
In het algemeen is weefselbeschadiging de oorzaak van de pijn. Door weefselbeschadiging komen diverse neurotransmitters en chemische mediatoren vrij die de pijnreceptoren direct of indirect prikkelen. Voorbeelden zijn acetylcholine, noradrenaline, dopamine, glycine, gamma-aminoboterzuur (GABA), glutaminezuur, substance-P, serotonine, endorfinen en enkefaline. De laatste twee zijn endogene opioïde peptiden die pijn remmen. Histamine, serotonine en bradykinine werken stimulerend op de pijnreceptoren; prostaglandinen maken de pijnreceptoren gevoeliger voor deze stoffen.
Prikkels van de pijnreceptoren worden via sensibele zenuwbanen naar de achterhoorn van het ruggenmerg voortgeleid, daar aan de ascenderende banen in de tractus spinothalamicus overgedragen en bereiken van daaruit de cortex via het verlengde merg, de thalamus, de periventriculaire grijze massa, de hersenstam en de formatio reticularis. Vanuit de hersenen, in het bijzonder vanuit de formatio reticularis en de medulla, lopen descenderende banen terug naar de achterhoorn.
Het pijnsignaal wordt op alle niveaus gemoduleerd: in de periferie, in de opstijgende en afdalende banen en in de hersenen zelf. Deze pijnmodulatie bepaalt grotendeels waar en hoe een individu pijn ervaart [Van Kleef 1999]. Uit onderzoek blijkt dat het individu een pijngeheugen heeft: het onthoudt pijnervaringen, zelfs op zeer jonge leeftijd, en de herinnering eraan maakt de persoon gevoeliger voor nieuwe pijn [Crul 2006].
Pijn is het eerste symptoom van een maligniteit bij 30% van de patiënten met kanker. Twee van de drie patiënten worden gedurende hun ziekte geconfronteerd met pijn [Jadad 1995, Schug 1992]. De aanpak hiervan bestaat uit behandeling van het oorzakelijke proces en symptomatische pijnbestrijding. Hierbij dient men zich te realiseren dat de pijnperceptie sterk beïnvloed kan worden door depressie, angst of boosheid [O’Neill 1997]. Ruim 80% van de kankerpatiënten met ernstige pijn reageert goed op morfine. Bij 45% is verhoging van de dosis noodzakelijk, bij 40% kan hij gelijk blijven en bij 15% kan hij worden verlaagd [Jadad 1995]. Als de richtlijnen goed worden gebruikt, zou bij 85-90% van de patiënten met kanker een adequate pijnstilling te bereiken zijn [Enting 2001]. De hier geformuleerde principes inzake het gebruik van analgetica en opioïden tegen pijn bij kanker zijn ontleend aan bestaande richtlijnen en adviezen voor pijnbestrijding en palliatieve zorg [De Graeff 2006, Enting 2001, Van Kleef 1999,Schug 1992].
Regelmatig invullen van een pijnschaal kan inzicht geven in het verloop van de pijnbeleving en het effect van de pijninterventies. Het gebruik van pijnscores kan de communicatie over de pijn ondersteunen en de kans op foutieve interpretatie voorkomen [De Graeff 2006]. Ook psychosociale, culturele en spirituele aspecten kunnen hierbij naar voren komen. Spreek af welke behandelaar eindverantwoordelijk is en hoe deze te bereiken is voor advies bij eventuele calamiteiten. Aanbevolen wordt de pijnscores en de daarbij gemaakte afspraken schriftelijk vast te leggen. Betrek ook de naasten daarbij en houd rekening met hun rol ten aanzien van ondersteuning, therapietrouw en pijnbeleving.
Paracetamol wordt na orale inname snel en vrij volledig in de dunne darm geabsorbeerd, met een piekconcentratie na dertig tot zestig minuten en een plasmahalfwaardetijd van anderhalf tot drie uur (deze kan bij pasgeborenen en jonge kinderen verlengd zijn) [Commissie Farmaceutische Hulp 2007]. Paracetamol wordt voor het grootste deel in de lever geconjugeerd en daarna met de urine uitgescheiden. Onder normale omstandigheden wordt een klein deel in de lever in een toxische metaboliet omgezet; deze toxische metaboliet wordt door directe conjugatie met glutathion onschadelijk gemaakt. Werkzaamheid
Paracetamol is een werkzaam analgeticum waarvan het effect bij matig ernstige pijn in de klinische praktijk is aangetoond, ook als stap 1 van de WHO-ladder. In een Cochrane-review (15 onderzoeken met een gemiddelde duur van 6 weken bij in totaal 5986 patiënten met osteoartritis van heup of knie) bleek uit 5 van de 7 placebogecontroleerde RCT’s dat 4 g paracetamol per dag een kleine maar statistisch significante reductie van pijn bewerkstelligt ten opzichte van placebo. De absolute extra pijnreductie door paracetamol was 4 punten op een schaal van 1 tot 100, het NNT voor enige pijnverbetering varieerde van 4 tot 16. De klinische relevantie van deze geringe pijnreductie valt tegen. In de 10 RCT’s die paracetamol met een NSAID vergeleken, bleek paracetamol zonder uitzondering minder effectief dan het NSAID. De NSAID’s gaven een absolute extra pijnreductie van 6 punten op een schaal van 1 tot 100 [Towheed 2006].
Een meta-analyse van 31 onderzoeken (2515 patiënten) naar de effectiviteit van paracetamol in een eenmalige dosis bij pijn na een tandheelkundige of operatieve ingreep of post partum liet zien dat 28% van de patiënten tenminste 50% pijnreductie had bij eenmalige toediening van 1000 mg paracetamol vergeleken met placebo (RR = 2,5; 95%-BI 1,9-3,3; NNT = 3,6). Bij een eenmalige dosis van 600 of 650 mg bleek dit het geval bij 20% van de patiënten (RR = 1,7; 95%-BI 1,3-2,2; NNT = 5). Het effect van een eenmalige dosis van 500 mg (in slechts 2 onderzoeken) verschilde maar weinig van placebo (RR = 1,6; 95%-BI 0,8-3,5). De pijnreductie werd steeds 4 tot 6 uur na de ingreep bepaald [Moore 1997].
Een review van onderzoeken naar de effectiviteit van paracetamol versus NSAID’s bij patiënten met reumatoïde artritis, verschenen in MEDLINE tussen 1966 en september 2002 en in EMBASE tussen 1980 en september 2002, vond slechts 4 kortetermijn cross-overonderzoeken met in totaal 121 patiënten [Wienecke 2004].
Conclusie: er is alleen kortetermijnonderzoek met paracetamol gevonden. Door het gebrek aan kwalitatief goede onderzoeken is het niet goed mogelijk de effectiviteit van paracetamol en NSAID’s te vergelijken. Door de zeer ruime klinische ervaring en het brede veiligheidsprofiel is paracetamol de pijnstiller van eerste keus.
Bij rectale toediening wordt paracetamol langzaam en in zeer wisselende mate geabsorbeerd. Daarbij is het de vraag of bij de algemeen gehanteerde rectale adviesdosering van 2-3 dd 20 mg/kg lichaamsgewicht daadwerkelijk pijnstillende paracetamolspiegels worden bereikt. Vier uur na rectale toediening van 2 g paracetamol hadden 24 vrouwen (18-60 jaar) nog steeds géén analgetische paracetamolspiegel [Hahn 2000]. In een ander onderzoek kregen 10 gezonde vrijwilligers een stijgende reeks rectale doseringen paracetamol (15, 25, 35 en 45 mg/kg lichaamsgewicht). Blijvende therapeutische plasmaspiegels traden pas op vanaf een rectale dosering van 35-45 mg/kg lichaamsgewicht en de hoogst gemeten spiegel was 25 mg/l, ruim onder de toxische spiegel van 120 mg/l [Stocker 2001]. Dat rectale oplaaddoseringen van 40 mg/kg lichaamsgewicht nodig kunnen zijn om therapeutische spiegels te bereiken, zowel bij volwassenen als bij kinderen, is bevestigd in andere onderzoeken (met een N van 10 tot 80), waarin het pijnstillend effect van rectale paracetamoltoediening na chirurgische ingrepen werd nagegaan [Kvalssvik 2003, Stocker 2003, Stocker 2001,Van der Marel 2001, Beck 2000, Holmer 2006, Howell 2003].
In deze richtlijn is, in navolging van het kinderformularium van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, gekozen voor een maximale orale paracetamoldosering van 4-6 dd 15 mg/kg lichaamsgewicht en een rectale dosering van 2-3 dd 30 mg/kg lichaamsgewicht bij gebruik tot drie dagen. Bij gebruik langer dan drie dagen is gekozen voor de gebruikelijke orale dosering van 4-6 dd 10 mg/kg lichaamsgewicht en rectale dosering van 2-3 dd 20 mg/kg lichaamsgewicht.
Bij overdosering (waarvan onder bijzondere omstandigheden ook al bij therapeutische doseringen sprake kan zijn) of bij een tekort aan glutathion kan levernecrose optreden. Deze kan ontstaan door acute intoxicatie (gemiddeld bij inname van meer dan 6 g in één keer). Hoewel zelden voorkomend is leverschade ook beschreven na chronisch gebruik van 3 tot 4 gram paracetamol per dag [Commissie Farmaceutische Hulp 2007, Bolesta 2002]. Naar schatting moeten 2 op 100.000 gebruikers in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege leverschade door paracetamol.
Risicofactoren die (door het ontstaan van meer hepatotoxische metabolieten) de kans op en de ernst van leverschade doen toenemen – ook bij normale dosering – zijn bestaande leverziekte, nierfunctiestoornis, hoge leeftijd (met lagere metabolisatiesnelheid), een genetisch bepaalde lage metabolisatiesnelheid voor paracetamol, laag lichaamsgewicht, vasten, slechte voedingstoestand, langdurig meer dan matig alcoholgebruik, gecombineerd gebruik van meerdere pijnstillers en gebruik van bepaalde leverenzyminducerende geneesmiddelen (via CYP2E1) zoals isoniazide, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Mogelijk speelt ook roken een rol [Launay-Vacher 2005, Verduijn 2004, Eddleston 2000, Bolesta 2002].
Bij aanwezigheid van meerdere risicofactoren tegelijk kan het nodig zijn de maximale dagdosering paracetamol te verlagen tot 2 g. Bij aanwezigheid van een nierfunctiestoornis wordt bij een creatinineklaring van 60-90 ml/min een dosering van 4 dd 500 mg geadviseerd, vanaf een creatinineklaring van slechts 20-60 ml/min wordt een maximale dosering van 3 dd 500 mg geadviseerd [Launay-Vacher 2005]. Creatinineklaring
Vraag een schatting van de creatinineklaring aan bij het laboratorium of maak, als dat niet mogelijk is, zelf een schatting van de creatinineklaring uit het creatininegehalte op basis van leeftijd, geslacht en gewicht met behulp van de MDRD-formule [Verhave 2007] of de formule van Cockroft en Gault [Commissie Farmaceutische Hulp 2007], een valide methode om een indruk te krijgen van de klaring.
De ondergrens voor een normale klaring is voor een man van gemiddelde leeftijd 90 ml/min en voor een vrouw van gemiddelde leeftijd 80 ml/min.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s) zijn zwakke zuren die na orale toediening snel en vrijwel volledig worden geabsorbeerd. De piekconcentratie in het plasma wordt bereikt na twee tot vier uur. Rectale toediening geeft een minder goed voorspelbare absorptie. NSAID’s komen in relatief hoge concentraties terecht in delen van het maag-darmkanaal, plasma, bloedcellen, lever, nieren en ontstoken weefsel [Brune 1990]. De meeste NSAID’s worden in de lever tot inactieve metabolieten omgezet en vervolgens uitgescheiden door de nieren. Slechts een gering deel wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Werkzaamheid
NSAID’s zijn in vergelijking met placebo effectieve analgetica [Towheed 2000]. Een meta-analyse (23 onderzoeken, 10.845 patiënten) toonde ten opzichte van placebo een lichte pijnreductie na 2 tot 13 weken bij patiënten met osteoartritis van de knie [Bjordal 2004]. Het enige onderzoek uit deze meta-analyse met follow-up na 1 en 4 jaar toonde op deze langere termijn géén significant effect van NSAID’s ten opzichte van placebo. Kwalitatief goede onderzoeken waarin de analgetische werkzaamheid van paracetamol vergeleken werd met die van NSAID’s (bijvoorbeeld bij acute pijnklachten van het bewegingsapparaat) zijn niet gevonden [Gotzsche 2001, Towheed 2000]. Ook is er geen overtuigend bewijs dat NSAID’s werkzamer zijn dan paracetamol bij chronische pijnen door een benigne oorzaak (anders dan veroorzaakt door reumatoïde artritis) [Gotzsche 2001, Brouwers 1998]. Methodologisch goede vergelijkende onderzoeken naar de effectiviteit van de verschillende conventionele NSAID’s in equipotente doseringen bij chronische pijnklachten door artrose zijn niet gevonden. Ook systematische reviews laten geen betrouwbare conclusies toe, vanwege de methodologische heterogeniteit. In diverse grote vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid van de nieuwe COX-2-remmers en de conventionele NSAID’s bij reumatoïde artritis en artrose kon geen verschil worden aangetoond [Bombardier 2000, Goldstein 2000, Silverstein 2000, Emery 1999, Laine 1999, Langman 1999, Simon 1999, Hawkey 1998, Dequeker 1998].
Bijwerkingen
NSAID’s hebben als groep een groot aandeel in de bijwerkingen van geneesmiddelen. De belangrijkste bijwerkingen doen zich voor op gastro-intestinaal, renaal en cardiovasculair gebied.
Conclusie: door het gebrek aan kwalitatief goed onderzoek is vergelijking van het effect van verschillende NSAID’s niet goed mogelijk. De keuze wordt daarom vooral bepaald door ervaring en door de relatieve veiligheid van het middel [Towheed 2000, Watson 2000]. Chronisch gebruik van NSAID’s als analgeticum wordt afgeraden op grond van het gebrek aan bewijs uit langetermijnonderzoek en de aanzienlijke kans op klinisch relevante bijwerkingen.
Er bestaan ook lokaal (dermaal) toegepaste NSAID’s (ibuprofen en diclofenac in crèmes, gels of sprays). Deze middelen zijn zonder recept verkrijgbaar. Een meta-analyse van 86 trials (10.160 patiënten) liet zien dat deze dermale toedieningswijze (vergeleken met placebo) effectief was voor behandeling van acute en chronische pijnen en ook veiliger dan de orale toedieningsvorm [Moore 1998]. Bij acute wekedelenpijn (door kneuzing, verstuiking, verrekking) werd het relatieve voordeel (‘goede pijnvermindering’) aangegeven met een NNT van 4 en bij chronische pijn (door onder andere tendinitis en artrose) met een NNT van 3. Een andere meta-analyse (13 RCT’s, 1983 patiënten) liet zien dat lokaal toegepaste NSAID’s voor behandeling van artrose na 3 tot 4 weken niet effectiever waren dan placebo. In de eerste 2 weken was er wel sprake van enige pijnvermindering, met een (gepoolde) effect size van 0,41 (95%-BI 0,16-0,66) [Lin 2004].
Weer een andere meta-analyse (26 RCT’s, 2853 patiënten) onderzocht het pijnstillende effect van topische NSAID’s bij acute pijn door verstuikingen en verrekkingen. Na 7 dagen bleken de topische NSAID’s significant beter te helpen dan placebo, met een gepoold relatief voordeel van 1,6 (95%-BI 1,4-1,7) en een NNT van 3,8 (95%-BI 3,4-4,4). Drie RCT’s (N = 433) vergeleken het effect van orale NSAID’s met dat van topische NSAID’s maar toonden geen verschillen.
Bijwerkingen van topische NSAID’s treden zelden op, lokale bijwerkingen (irritatie, jeuk en erytheem) zijn wel mogelijk. Indirecte vergelijking van de effecten van verschillende dermaal toegepaste NSAID’s leveren de volgende NNT’s op: ketoprofen 2,6 (95%-BI 2,2-3,3); ibuprofen 4,1 (95%-BI 2,9-6,9); piroxicam 4,7 (95%-BI 3,4-7,7); indometacine 10 (95%-BI 5,2-~) [Mason 2004].
Conclusie: de klinische betekenis van de onderzoeksresultaten is onduidelijk omdat de onderzoeksgroepen in de meeste trials klein zijn (N < 50) en de onderzoeksopzet zeer heterogeen is. Lokale applicatie van NSAID’s gedurende één week is mogelijk zinvol als pijnbestrijding in acute situaties zoals verstuikingen en verrekkingen, maar niet ter bestrijding van langer durende pijn, zoals gewrichtspijn bij artrose.
Klassieke NSAID’s
De klinisch meest relevante beperking voor het gebruik van NSAID’s is de grote kans op klachten en complicaties van het maag-darmkanaal. Gastro-intestinale klachten komen voor bij 10 tot 30% van alle NSAID-gebruikers, afhankelijk van de dosering en de gebruiksduur. Bij NSAID-gebruikers komen symptomatische ulcera met complicaties drie- tot viermaal vaker voor dan bij mensen die deze middelen niet gebruiken. Ernstige gastro-intestinale complicaties komen bij NSAID-gebruik (op jaarbasis) voor bij 1 tot 2% van de NSAID-gebruikers [Bombardier 2000, Wolfe 1999].
In een meta-analyse van twaalf epidemiologische onderzoeken naar klinische complicaties van NSAID-gebruik is voor deze middelen een rangorde van toenemende schadelijkheid voor de maag (gedefinieerd als ‘opnames vanwege bloeding of perforatie’) opgesteld: ibuprofen, diclofenac, diflunisal, fenoprofen, acetylsalicylzuur, sulindac, naproxen, indometacine, piroxicam, ketoprofen, tolmetine en azapropazon [Henry 1996]. Ibuprofen en diclofenac zouden vooral in lage dosering voor de maag relatief ‘veilig’ zijn [Hernandez-Diaz 2000]. Dat naproxen minder veilig voor de maag is, komt ook naar voren uit de resultaten van een multicenter casecontrolonderzoek waarin de volgende odds-ratio’s voor het optreden van maagbloeding vermeld worden: ibuprofen 3,1 (95%-BI 2,0-4,9); diclofenac 3,5 (95%-BI 2,6-5,4); naproxen 10,0 (95%-BI 5,7-17,6) [Laporte 2004].
COX-2-selectieve NSAID’s
Voor meloxicam en nabumeton is in endoscopische onderzoeken en op harde klinische eindpunten een iets grotere maagveiligheid aangetoond dan voor klassieke NSAID’s. Het bewijs was echter zwak vanwege het gebruik van niet-equivalente doseringen en de korte duur van de onderzoeken [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003, Del Tacca 2002].
Andere onderzoeken laten zien dat klinisch belangrijke maagcomplicaties per patiëntbehandeljaar bij rofecoxib en celecoxib in de eerste zes gebruiksmaanden minder vaak voorkomen dan bij de klassieke NSAID’s ibuprofen, diclofenac en naproxen [Moore 2006, Deeks 2002, Bombardier 2000, Goldstein 2000, Silverstein 2000, Langman 1999]. Een bezwaar van deze onderzoeken is dat de onderzoeksperioden kort waren (één tot twaalf maanden) en dat risicogroepen meestal ontbreken. De klinische relevantie van de bevindingen is bovendien beperkt omdat de COX-2-remmers de absolute kans op een klinisch relevant maagincident nauwelijks verminderen, met een absolute risicoreductie van circa 1%. De verschillen met conventionele NSAID’s zijn na zes maanden zelfs zozeer afgenomen dat zij statistisch niet meer significant zijn [U.S. Food and Drug Administration 2004a, Garner 2002]. Bovendien is de risicoreductie duidelijk minder bij gelijktijdig gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003] en laat een omvangrijk casecontrolonderzoek een tegenovergesteld resultaat zien. Zowel meloxicam als rofecoxib komen voor wat betreft de kans op maagbloedingen slechter uit dit onderzoek naar voren dan ibuprofen en diclofenac: de odds-ratio’s zijn respectievelijk 5,7 (95%-BI 2,2-15,0), 7,2 (95%-BI 2,3-23,0), 3,1 (95%-BI 2,0-4,9) en 3,7 (95%-BI 3,6-5,4) [Laporte 2004].
Samenvattend: er is meer (en langduriger) vergelijkend onderzoek nodig naar de gastro-intestinale veiligheid van de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer en die van een COX-2-selectief NSAID om inzicht te krijgen in de gastro-intestinale veiligheid van laatstgenoemde [Towheed 2000]. De kans op gastro-intestinale complicaties neemt toe door gebruik van een hoge dosering NSAID of van meerdere NSAID’s tegelijk, gedurende een lange gebruiksduur, bij een hogere leeftijd (> 70 jaar), bij een maagulcus of complicaties daarvan in de voorgeschiedenis, bij ernstige comorbiditeit (zoals hartfalen en diabetes mellitus), bij ernstige actieve reumatoïde artritis en bij het gelijktijdige gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur, corticosteroïden of SSRI’s [Laporte 2004, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003, Hernandez-Diaz 2000, Henry 1996].
Een aantal vergelijkende onderzoeken naar COX-2-selectieve NSAID’s versus klassieke NSAID’s liet een toename zien van het aantal hartinfarcten bij langere behandelingsduur (meer dan negen respectievelijk meer dan achttien maanden) [Caldwell 2006, Aldington 2005, U.S. Food and Drug Administration 2004b, Merck 2004, Mukherjee 2001, Bombardier 2000]. Andere onderzoeken konden deze bevinding echter niet bevestigen [Garcia Rodriguez 2005, Jones 2005, Solomon 2004, Weir 2003, Mamdami 2003, Silverstein 2000]. Recentelijk is gebleken dat niet alleen de COX-2-selectieve NSAID’s maar ook de meeste klassieke NSAID’s de kans op een trombotisch cardiovasculair incident (met name een myocardinfarct) kunnen verhogen [Cannon 2006, Chan 2006, Helin-Salmivaara 2006, Kearney 2006, McGettigan 2006].
Alle onderzoeken vermeldden dat de toename van het risico afhankelijk was van de aard van het NSAID en van de toegepaste dosering: diclofenac bijvoorbeeld zou een kansverhoging geven die vergelijkbaar is met die van rofecoxib, celecoxib en etoricoxib. Sommige onderzoeken meldden dat het risico ook afhankelijk was van de gebruiksduur; een aantal recente meta-analyses heeft echter expliciet gemeld dat de gebruiksduur géén rol speelde [Kearney 2006, McGettigan 2006]. Sommige onderzoeken wezen uit dat de toename van het infarctrisico vooral optrad bij rokers [Chan 2006] en dat ook hoge doses paracetamol voor een verhoging van het risico konden zorgen [Chan 2006]. Naar aanleiding van deze onderzoeken is de balans tussen werkzaamheid en de cardiovasculaire risico’s van alle NSAID’s in opdracht van het Europese registratieagentschap EMEA in oktober 2006 herbeoordeeld [The European Medicines Agency 2004]. Het EMEA heeft besloten extra waarschuwingen voor een verhoogd cardiovasculair risico te laten opnemen in zowel de IB-teksten als de bijsluiters van alle NSAID’s. Uiterlijk augustus 2007 moeten deze wijzigingen doorgevoerd zijn [College ter Beoordeling van Geneesmiddelen 2006]. In de Verenigde Staten heeft de FDA verplicht gesteld dat op de verpakking van alle NSAID’s voortaan een waarschuwing komt voor toename van het infarctrisico [Jenkins 2005].
De theorie achter deze cardiovasculaire effecten is dat NSAID’s bestaande plaques instabiel kunnen maken en op deze manier infarcten induceren [Vonkeman 2006]. Toevoeging van een lage dosis acetylsalicylzuur (als dit vooraf al niet geïndiceerd was) zal bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico de instabiliteit van plaques niet verhinderen, maar zou de kans kunnen verlagen dat een plaqueruptuur tot een infarct leidt. De lage, trombocytenaggregatieremmende dosering van acetylsalicylzuur moet dan wel ruim (minimaal twee uur) vóór het NSAID worden ingenomen. Dit om te voorkomen dat het NSAID, dat reversibel aan het COX-1 van bloedplaatjes bindt, de irreversibele uitschakeling van COX-1 door het acetylsalicylzuur verhindert en zo de aggregatieremmende werking blokkeert. Deze interactie geldt echter niet voor diclofenac en meloxicam. Deze NSAID’s kunnen als alternatief dienen, aangezien het advies om acetylsalicylzuur minimaal twee uur voor het NSAID in te nemen in de praktijk niet haalbaar zal zijn als het NSAID meermalen per dag moet worden toegediend.
Conclusie: waarschijnlijk geven alle NSAID’s, afhankelijk van de aard van het NSAID en van de toegepaste dosering, enig verhoogd risico op hart- en vaatziekte. Geadviseerd wordt om NSAID’s niet voor te schrijven aan patiënten met een aangetoond hart- en vaatlijden (zoals ernstig hartfalen, een myocardinfarct of een TIA/CVA) en aan patiënten met een vergrote kans op een ischemisch vaatincident (zoals bij coronarialijden, angina pectoris en perifeer arterieel vaatlijden) [Vonkeman 2006, Boer 2005, Ray 2002]. Tevens is voorzichtigheid geboden bij patiënten met hypertensie, hartfalen, hyperlipidemie of diabetes mellitus en bij rokers. Bij naproxen lijkt het cardiovasculaire risico vooralsnog het kleinst [Psaty 2007, Kearney 2006], maar naproxen zou weer minder veilig voor de maag zijn (zie noot 12).
Er worden minimaal twee varianten van cyclo-oxygenase onderscheiden: COX-1 en COX-2 [Whittle 2000]. COX-1 is van belang voor de productie van prostaglandinen met een fysiologische functie, zoals het beschermen van de maagmucosa, het onderhouden van de renale perfusie en het stimuleren van de trombocytenfuncties door aanmaak van tromboxaan (TxA-2) [Vonkeman 2006]. Het enzym COX-1 is in relatief constante hoeveelheid aanwezig in de meeste weefsels en organen en in de bloedplaatjes. Het enzym COX-2 wordt in normale omstandigheden slechts in bepaalde weefsels en organen aangetroffen, zoals de hersenen, de nieren en de voortplantingsorganen. COX-2 kan in snel tempo in relatief grote hoeveelheden worden gevormd in ontstekingscellen als reactie op inflammatoire stimuli. De prostaglandinen die hierbij ontstaan, spelen een rol bij pijn, koorts, ontsteking en ook bij trombocytenaggregatie; zo heeft prostacycline (PGI2) een vaatverwijdend effect en remt het de functie van de bloedplaatjes.
Remming van COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de gastro-intestinale, renale en hemostatische (bij)werkingen (verminderde trombocytenaggregatie), terwijl remming van COX-2 gerelateerd zou zijn aan het analgetische en anti-inflammatoire effect [Golden 1999, Hawkey 1999, Wolfe 1999]. Alle NSAID’s bevinden zich op een glijdende schaal voor wat betreft de verhouding waarin zij COX-1 en COX-2 remmen. Veel oudere NSAID’s remmen COX-1 sterker dan COX-2; vooral acetylsalicylzuur heeft een veel grotere affiniteit voor COX-1 dan voor COX-2. De klassieke NSAID’s zouden een ongeveer equipotent effect hebben op beide iso-enzymen [Hawkey 1999]. Nabumeton en meloxicam zijn minder selectief voor COX-2, celecoxib, etoricoxib en valdecoxib zijn meer selectief voor COX-2. Bij nabumeton en meloxicam, die relatief minder selectief zijn voor COX-2, is die selectiviteit dosisafhankelijk. Bij de relatief sterk COX-2-selectieve NSAID’s celecoxib, etoricoxib en valdecoxib is de affiniteit tot COX-2 vele malen sterker dan die tot COX-1 [Wolfe 1999, Hawkey 1999].
Er is geen bewijs dat COX-2-selectieve NSAID’s bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale problemen op lange termijn veiliger zijn dan de combinatie van
een klassiek NSAID en een protonpompremmer. Vergelijkend onderzoek naar de gastro-intestinale veiligheid van COX-2-selectieve NSAID’s en de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer, een H2-receptorantagonist of misoprostol is schaars. Dit geldt ook voor gericht vergelijkend onderzoek bij risicogroepen (zoals ulcus in de voorgeschiedenis).
In een meta-analyse van 26 onderzoeken (ruim 40.000 patiënten) werd het optreden van dyspepsie vergeleken bij patiënten die een COX-2-selectief NSAID gebruikten voor artritis versus patiënten die een klassiek NSAID gebruikten, al dan niet in combinatie met een protonpomremmer [Spiegel 2006]. De combinatie van een klassiek NSAID met protonpompremmer gaf een significant grotere reductie van klachten van dyspepsie: RR = 0,88 (95%-BI 0,85-0,91). Het NNT om dyspepsie te voorkómen was voor COX-2-selectieve NSAID’s 27, voor de combinatie klassiek NSAID met protonpompremmer 11 [Spiegel 2006].
Een systematisch literatuuronderzoek naar relevante onderzoeken naar de effectiviteit van verschillende maagbeschermende strategieën toonde een consistente verlaging van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen als COX-2-selectieve NSAID’s met klassieke NSAID’s vergeleken werden. Verder toonde dit literatuuronderzoek dat slechts weinig patiënten die maagbescherming nodig hadden, deze ook daadwerkelijk ontvingen of gebruikten [Moore 2006].
Er is een onderzoek gevonden waarin het aantal gastro-intestinale bloedingen door 2 dd 200 mg celecoxib vergeleken werd met 2 dd 75 mg diclofenac plus 1 dd 20 mg omeprazol. Dit zes maanden durende onderzoek vond plaats bij 287 artrosepatiënten met een status na een recent maar genezen bloedend maagulcus bij NSAID-gebruik. Op de uitkomstmaat ‘recidieven van maagbloeding’ bleek het verschil niet relevant: 4,9% (95%-BI 3,1-6,7) versus 6,4% (95%-BI 4,3-8,4) [Chan 2002]. Uit een ander onderzoek (N = 242) dat celecoxib (200 mg per dag) vergeleek met de combinatie naproxen (750 mg per dag) en 30 mg lansoprazol bleek het verschil in ‘recidieven van maagbloeding’ evenmin statistisch relevant: men vond een absoluut verschil van –2,6% (95%-BI –9,1 - +3,7%) [Lai 2005]. Een ander onderzoek (N = 273) onder artritispatiënten met een status na een recent maar genezen bloedend maagulcus bij NSAID-gebruik vergeleek de combinatie 2 dd 200 mg celecoxib en 2 dd 20 mg esomeprazol met 2 dd 200 mg celecoxib en placebo gedurende 12 maanden. De onderzoekers vonden in de cumulatieve index over 13 maanden voor het optreden van een bloedend maagulcus een statistisch relevant verschil van 8,9% (95%-BI 4,1-13,7, p = 0,0004) [Chan 2007].
Conclusie: als een NSAID noodzakelijk is bij patiënten met een verhoogd risico van ernstige maagcomplicaties, wordt een combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer (of desgewenst misoprostol) aangeraden. Ook om het ontstaan van dyspeptische klachten te voorkomen heeft toevoeging van een protonpompremmer aan een klassiek NSAID de voorkeur boven vervanging door een COX-2-selectieve NSAID [Van den Bemt 2007; Spiegel 2006].
De omschrijving van patiëntencategorieën waarbij maagbeschermende maatregelen gewenst of noodzakelijk zijn, is gebaseerd op de CBO-richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003].
Uit een grote Cochrane-meta-analyse [Rostom 2000] is gebleken dat omeprazol, misoprostol en ranitidine in dubbele dosering (2 dd 300 mg) vergeleken met placebo het risico van (endoscopisch vastgestelde!) maag- en duodenumulcera bij NSAID-gebruik reduceren. De absolute risicoreducties (ARR) variëren van 8 tot 12%. Omeprazol 1 dd 20 of 40 mg geeft meer bescherming tegen NSAID-geïnduceerde maag- en duodenumulcera (RR = 0,37; 95%-BI 0,27-0,51; ARR = 13,0) dan ranitidine 2 dd 150 mg (RR 0,19; 95%-BI 0,09-0,40; ARR = 8,6). Misoprostol 4 dd 200 microg beschermt minder goed tegen duodenumulcera dan omeprazol (RR = 0,25; 95%-BI 0,11-0,56; ARR = 7,6), maar is vergeleken met ranitidine 2 dd 150 mg effectief tegen maagulcera (RR = 0,73; 95%-BI 0,50-1,09).
Hoewel het methodologisch zeker niet ideaal is, hebben Rostom en medewerkers de verschillende placebogecontroleerde onderzoeken in hun systematische review onderling indirect vergeleken door de placebogroep als ‘ankerpunt’ te nemen. Ter zake van de preventie van NSAID-geïnduceerde maag- en duodenumulcera (dus niet van de ernstige complicaties daarvan) wijst hun vergelijking erop dat de combinatie van een NSAID met een protonpompremmer nauwelijks effectiever is dan de combinatie van een NSAID met een dubbele dosering H2-antagonist. Direct vergelijkend onderzoek hiernaar is niet beschikbaar. Ter preventie van maagulcera is misoprostol 800 microg/dag effectiever gebleken dan 400 microg/dag (RR = 0,18; 95%-BI 0,11-0,28 versus RR = 0,38; 95%-BI 0,30-0,49). Alleen van misoprostol 800 microg/dag is aangetoond dat het de kans op klinische complicaties van NSAID-geïnduceerde maagulcera vermindert (OR 0,6; 95%-BI 0,36-0,98) [Rostom 2000, Hooper 2004].
Volgens een systematische review (N = 74.666) zijn zowel combinaties van een klassiek NSAID met misoprostol of een protonpompremmer als COX-2-remmers effectief ter preventie van een symptomatisch maagulcus of van ernstige maagcomplicaties zoals bloeding of perforatie. Van combinaties met H2-receptorantagonisten werd geen preventieve effectiviteit aangetoond [Hooper 2004]. Een bezwaar van misoprostol is dat diarree en buikpijn frequente bijwerkingen zijn (bij ruim 30%); protonpompremmers worden beter verdragen [Rostom 2000]. Toevoeging van een H2-antagonist wordt niet aanbevolen omdat dat minder effectief is dan een protonpompremmer en er bovendien meer tabletten per dag van nodig zijn.
Conclusie: ter preventie van maagschade door een NSAID gaat de voorkeur uit naar het preventief toevoegen van een protonpompremmer zoals omeprazol 1 dd 20 mg. Ook een combinatie met 3-4 dd 200 microg misoprostol is mogelijk.
De pijnbestrijding bij de individuele patiënt is een zaak van afwegen; de keuze zal afhankelijk zijn van leeftijd, comorbiditeit en voorkeur van de patiënt en de arts [Wolfe 1999]. Bij ouderen is extra voorzichtigheid bij het gebruik van NSAID’s op zijn plaats, niet alleen omdat bij hen gastro-intestinale bijwerkingen vaak voorkomen, maar ook omdat zij als gevolg van renale bijwerkingen een grotere kans op hartfalen hebben. Langdurig gebruik van deze middelen moet daarom bij patiënten ouder dan 75 jaar worden ontraden [Brouwers 1998, Bateman 1995]. In alle gevallen luidt het advies om bij voorschrijven van een NSAID (vanwege de toegenomen kans op gastro-intestinale en cardiovasculaire bijwerkingen) de dosering zo laag en de gebruiksduur zo kort mogelijk te houden.
Onder basale omstandigheden is de doorbloeding van de nier slechts in geringe mate afhankelijk van de prostaglandinesynthese. Het is nog niet helemaal opgehelderd welke rol de in de nieren aanwezige cyclo-oxygenasen hierbij spelen, maar COX-2 speelt zeker een rol bij de doorstroming van de nier en de elektrolythomeostase [Silverstein 2000]. Bij een verminderd circulerend volume (bijvoorbeeld bij dehydratie, diureticagebruik of hartfalen), bij levercirrose of bij een verminderde nierfunctie (bijvoorbeeld bij ouderen of bij nierziekten) kan een toename van de prostaglandinesynthese voorkomen dat in de nieren te sterke vasoconstrictie optreedt en daardoor de renale perfusie vermindert. De rol van prostaglandinen is in die omstandigheden cruciaal.
NSAID’s verstoren de prostaglandinesynthese en daarmee dit beschermende compensatiemechanisme. Zij kunnen daardoor naast acute nierinsufficiëntie ook water- en zoutretentie veroorzaken, en hypertensie en hartfalen doen ontstaan of verergeren. Risicofactoren zijn onder andere hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom, chronische nieraandoeningen, leeftijd, dehydratie door andere oorzaken en het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen zoals diuretica of RAS-remmers. Het advies is dan ook om geen NSAID’s voor te schrijven aan patiënten met een sterk verlaagde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Als een NSAID toch noodzakelijk is, wordt bij een creatinineklaring van 10-30 ml/min aangeraden om de nierfunctie in de gaten te houden door in ieder geval voorafgaand aan en één week na het starten van het NSAID de nierfunctie te controleren en bij voortgezet gebruik de nierfunctie regelmatig te blijven controleren [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007, Launay-Vacher 2005]. NSAID’s kunnen bij een patiënt met een slechte nierfunctie acute nierinsufficiëntie veroorzaken. (Voor de schatting van de creatinineklaring zie noot 9.)
Als er een anafylactische reactie optreedt op een NSAID, gaat het meestal om een niet-allergische reactie: door de remming van cyclo-oxygenase raakt het arachidonzuurmetabolisme verstoord en dit zorgt voor degranulatie van mestcellen. Soms is er sprake van een allergische IgE-gemedieerde anafylactische reactie [Aronson 2006, Van Puijenbroek 2002]. Een niet-allergische reactie kan al bij eerste toediening optreden, eerdere blootstelling is niet noodzakelijk.
Beide typen anafylactische reacties zijn klinisch niet te onderscheiden op grond van de symptomen en/of de ernst. Bij het merendeel van de patiënten is er sprake van kruisovergevoeligheid voor meerdere NSAID’s, inclusief acetylsalicylzuur. Op grond van de chemische structuur van het NSAID valt niet te voorspellen of iemand die eerder anafylactisch reageerde op een bepaald NSAID ook zo zal reageren op een NSAID uit een andere chemische groep [Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb 2005]. Verwijs bij een dringende indicatie voor een NSAID of acetylsalicylzuur naar een specialist met ervaring op dit gebied. Onder gecontroleerde omstandigheden kan een klinische provocatie met een eventueel alternatief plaatsvinden. In sommige gevallen (vooral bij overgevoeligheid voor acetylsalicylzuur en NSAID’s, die zich kan uiten met neusverstopping/loopneus en bronchospasmen) kan men besluiten tot geleidelijke desensibilisatie in een klinische setting, waarna de patiënt het NSAID in chronische onderhoudstherapie soms wel goed verdraagt [Berges-Gimeno 2003, Lee 2007, Stevenson 2006].
NSAID’s kunnen het effect van diuretica, RAS-remmers en bètablokkers verminderen doordat ze water- en zoutretentie veroorzaken. Bij patiënten met verminderde nierfunctie kan het gebruik van NSAID’s leiden tot acute nierinsufficiëntie of tot water- en zoutretentie, met als gevolg het ontstaan of verergeren van hartfalen en hypertensie. Extra risicofactor hierbij is het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen, zoals diuretica en RAS-remmers.
NSAID’s verhogen het bloedingsrisico, maar omdat de stollingstijd meestal niet toeneemt, komt dit niet altijd tot uiting in de INR. Daarom kan de trombosedienst niet altijd ‘bijsturen’ door bijvoorbeeld de cumarinedosering aan te passen. NSAID’s moeten daarom, maar ook door hun ulcerogeen effect, zo min mogelijk worden voorgeschreven aan patiënten die cumarinederivaten gebruiken [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007]. Gelijktijdig gebruik van NSAID’s met onder andere SSRI’s en corticosteroïden vergroot het risico op gastro-intestinale complicaties, in het bijzonder bij ouderen.
Bij combinatie van een lage (trombocytenaggregatieremmende) dosering acetylsalicylzuur met vooral ibuprofen gaat ibuprofen, dat reversibel aan het COX-1 van bloedplaatjes bindt, de trombocytenaggregatieremmende werking van acetylsalicylzuur (dat COX-1 irreversibel uitschakelt) tegen. Deze interactie geldt niet voor diclofenac en meloxicam. Deze NSAID’s kunnen als alternatief dienen, als het advies om acetylsalicylzuur minimaal twee uur vóór het NSAID in te nemen in de praktijk niet haalbaar is.
Toevoeging van een NSAID aan lithium kan de lithiumspiegel doen stijgen, en toevoeging aan methotrexaat kan de methotrexaatspiegel doen stijgen (controle van onder andere bloedbeeld, nierfunctie en leverfunctie wordt geadviseerd). Tot slot kunnen NSAID’s de nefrotoxiciteit van ciclosporine versterken [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007].
Tramadol is een opioïd met een zwak agonistisch effect op voornamelijk de mu-receptoren. Verder remt het de heropname van noradrenaline en serotonine, waardoor het analgetisch effect versterkt wordt [Van Kleef 1999, Brouwers 1998]. Het analgetisch effect van 100 mg tramadol of 100 mg codeïne komt overeen met het effect van circa 15 mg morfine oraal.
Codeïne wordt in het lichaam gedeeltelijk omgezet in morfine, met behulp van het leverenzym CYP2D6. Deze omzetting is incompleet bij patiënten met een CYP2D6-deficiëntie of die geneesmiddelen gebruiken die dit enzym remmen (bijvoorbeeld cimetidine en fluoxetine).
Tramadol valt, net als codeïne, niet onder de bepalingen van de Opiumwet [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].
Werkzaamheid
Tramadol is vergeleken met placebo een werkzaam analgeticum gebleken, ongeveer even effectief als de combinatie paracetamol-codeïne [Brouwers 1998]. Een eenmalige dosis tramadol 100 mg is bij postoperatieve pijn even effectief gebleken als paracetamol/codeïne in een dosering van 600/60 mg [Moore 1997]. Een Cochrane-review van 11 onderzoeken met in totaal 1939 patiënten met osteoartritis liet zien dat de score op een pijnschaal van 0 tot 100 met tramadol slechts 8,5 eenheden afnam ten opzichte van placebo (95%-BI –12,0 - –5,0), terwijl 1 op de 8 patiënten met tramadol stopte door bijwerkingen (95%-BI 7-12). Er waren te weinig onderzoeken waarin tramadol vergeleken werd met andere medicamenteuze pijnbestrijding om de effectiviteit van tramadol te kunnen vergelijken [Cepeda 2006].
Een meta-analyse van onderzoeken met meerdere NSAID's en zwakwerkende opioïden bij patiënten met chronische maligne pijn, heeft aangetoond dat bij eenmalige toediening geen significante verschillen waren in analgetische werking tussen beide groepen middelen. Ook bij een observatieperiode van tien tot veertien dagen werden geen significante verschillen gevonden, maar het aantal geobserveerde patiënten was gering. Bovendien betrof de vergelijking ketorolac, een NSAID dat in Nederland niet in orale vorm beschikbaar is [Eisenberg 1994].
Aangetoond is dat toevoeging van 60 mg codeïne aan een tablet van 600 of 650 mg paracetamol (bij eenmalige toediening) bij 12% van de patiënten ten minste 50% extra vermindering van de pijn geeft, vergeleken met toevoeging van placebo [Moore 1997]. Een Nederlands onderzoek geeft aan dat toevoeging van 10 tot 60 mg codeïne aan 400 tot 1000 mg paracetamol in een eenmalige dosis een gering effect heeft: een absolute toename van de pijnstilling van gemiddeld 5%, gemeten aan de hand van de som van de verschillen in pijnscores [De Craen 1996]. De klinische relevantie van deze geringe verschillen is onduidelijk. In trials met meervoudige doseringen blijkt het effect ook minder duidelijk, maar bijwerkingen treden dan wel vaker op [De Craen 1996]. Omdat de werkzaamheid van de in Nederland beschikbare combinatiepreparaten met codeïne of tramadol niet in klinisch onderzoek vergeleken is met de afzonderlijke bestanddelen, en omdat de dosering bij de vaste combinatie niet kan worden afgestemd op de individuele behoefte van de patiënt, wordt het gebruik van vaste combinaties met codeïne of tramadol afgeraden [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].
Aandachtspunten
De aanvankelijk vaak optredende misselijkheid en duizeligheid (bij 25%) kan beperkt worden door insluipend te doseren. Tramadol veroorzaakt minder vaak obstipatie dan de andere opioïden. Zelden treden psychische reacties op. Bij plotseling staken kunnen onthoudingsverschijnselen optreden [Bijl 2007, Commissie Farmaceutische Hulp 2007, Van Kleef 1999, Brouwers 1998, Aronson 1997]. In het gegevensbestand van het Zweedse bijwerkingenbureau zijn 71 meldingen geregistreerd van abstinentie en/of onthoudingsverschijnselen bij gebruik van tramadol. Van deze meldingen waren er 49 tevens geclassificeerd als afhankelijkheid, gewenning of toegenomen tolerantie. De behandelduur liep in deze gevallen uiteen van 1 week tot ruim 3 jaar, de dagelijkse dosering van 50 tot 3000 mg; onthoudingsverschijnselen kunnen derhalve ook bij normale dosering en bij kortdurend gebruik optreden [Bijl 2007]. Langdurig gebruik van tramadol wordt niet aangeraden.
Geadviseerd wordt om bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min) maximaal 100 mg tramadol per keer te geven en het doseringsinterval te verlengen naar 12 uur, dus maximaal 2 dd 100 mg tramadol te geven: accumulatie kan voor levensbedreigende situaties zorgen [Launay-Vacher 2005]. Verder wordt gewaarschuwd voor een toenemende kans op convulsies wanneer men meer dan 400 mg tramadol per dag gebruikt of tramadol in combinatie met SSRI’s. Als tramadol met een SSRI wordt gecombineerd, wordt ook een verhoogde kans op het serotonerg syndroom beschreven [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].
Conclusie: (toevoeging van) tramadol of codeïne geeft slechts een geringe daling van de pijnintensiteit, terwijl bijwerkingen (reversibel en niet-levensbedreigend) regelmatig een reden zijn om de medicatie te staken.
Werkzaamheid
Opioïden zijn in het algemeen zeer effectieve analgetica. Morfine neemt bij de behandeling van pijn bij kanker een belangrijke plaats in. Een Cochrane-review van morfine (45 RCT’s, 3061 patiënten) toont een goede werking van morfine bij kankerpatiënten met ernstige pijn, onafhankelijk van de toedieningsvorm, doseringseenheid en doseringsinterval [Wiffen 2003].
Een Cochrane-review toont dat hydromorfon een vergelijkbare pijnstilling bereikt als morfine en oxycodon bij patiënten met pijn door kanker (11 RCT’s; 645 patiënten) en bij patiënten met acute pijn (32 RCT’s; 2080 patiënten) [Quigley 2002].
In een meta-analyse van de effectiviteit van oxycodon bij patiënten met pijn door kanker (4 RCT’s, 385 patiënten) werd oxycodon in drie van de vier trials vergeleken met morfine en in de vierde met hydromorfon. De onderzoekers vonden geen significante verschillen in pijnintensiteit, escapemedicatie en bijwerkingen [Reid 2006].
Onderzoek naar de werkzaamheid van fentanyl vergeleken met placebo is niet bekend. In een cross-overonderzoek (N = 212) waarin de voorkeur van patiënten met benigne chronische pijn voor het gebruik van fentanylpleisters werd vergeleken met die voor slow-release morfinetabletten, gaf 65% van de patiënten de voorkeur aan de fentanylpleister en 28% aan morfine (7% had geen voorkeur). Als voornaamste reden gaven zij op een betere pijnstilling (35% versus 23%). Daarnaast speelde ook het minder vaak optreden van obstipatie en sufheid een rol [Allan 2001]. Uit een systematische review (2 RCT’s, 312 patiënten) bij kankerpatiënten met pijn en niet-kankerpatiënten met chronische pijn blijkt dat de analgetische resultaten van fentanyl transdermaal vergelijkbaar zijn met die van langwerkende morfinetabletten [Clark 2004].
Aandachtspunten
Bij gebruik van opioïden kan tolerantie optreden: een steeds hogere dosis is nodig om hetzelfde effect te bereiken. Er is sprake van lichamelijke afhankelijkheid als bij staken of sterke dosisverlaging onthoudingsverschijnselen optreden zoals geeuwen, zweten, subjectief gevoel van afkoeling, onrust en angst, braken en diarree, tremoren en spierkrampen. Deze effecten kunnen ook optreden als een (langdurig gebruikt) opioïde door een partiële opiaatreceptorantagonist wordt vervangen. De snelheid waarmee onthoudingsverschijnselen optreden, hangt samen met de halfwaardetijd van het gebruikte opioïde. Geleidelijk afbouwen van de dosering voorkomt ernstige onthoudingsverschijnselen [Inturrisi 1989]. Psychische afhankelijkheid speelt bij de toepassing van opioïden voor pijnbestrijding in de terminale fase geen rol. Voorzichtigheid (aanpassing van de dosis) is geboden bij ernstige lever- of nierfunctiestoornissen, bij patiënten met een geringe respiratoire reserve en bij ouderen [McQuay 1999]. Bij ouderen dient men rekening te houden met een grotere gevoeligheid voor de bijwerkingen: gebruik van een lagere (halve) startdosis wordt aanbevolen.
Conclusie: opioïden zijn zeer effectieve analgetica.
NSAID’s worden regelmatig in combinatie met opioïden gebruikt voor de behandeling van pijn bij kanker. Dit advies is niet wetenschappelijk onderbouwd, maar berust op ervaring. Kortetermijnonderzoek toont dat monotherapie met NSAID’s en monotherapie met opioïden effectief is en dat er geen grote klinische verschillen in effectiviteit optreden als NSAID’s gecombineerd worden met opioïden [McNicol 2005].
Alle opioïden hebben een grote affiniteit voor de mu-receptoren, die verantwoordelijk zijn voor de analgetische effecten maar ook voor belangrijke bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie, euforie, sedering en verslaving. Hun affiniteit voor de delta- en kappa-receptoren, die vooral bijdragen aan de analgesie op spinaal niveau, de miosis en de sedering, is wisselend en zij hebben nagenoeg geen affiniteit voor de sigma-receptoren, die vooral dysforie en hallucinaties geven. Verschillen worden gevonden in bijwerkingen, snelheid, duur en sterkte van werking en in het optreden van gewenning en afhankelijkheid. Morfine wordt als het prototype van de opiaatreceptoragonisten beschreven. De sterkte van de andere opioïden wordt afgezet tegen die van morfine.
Morfine wordt na orale toediening wisselend geabsorbeerd en in de lever tot zowel actieve als inactieve metabolieten gemetaboliseerd. Door het first pass-effect is de biologische beschikbaarheid slechts 25%. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 2 tot 3 uur, de duur van de analgesie 4 tot 6 uur. Morfine wordt voornamelijk via de urine uitgescheiden [Commissie Farmaceutische Hulp 2007]. De werkingsduur is bij preparaten met gereguleerde afgifte beduidend langer (12 tot 24 uur), hetgeen een praktisch voordeel heeft [Brouwers 1998]. Als orale toediening niet mogelijk is vanwege ernstige slikklachten, misselijkheid, braken of darmobstructie, zijn er rectale, transdermale (fentanyl), sublinguale (buprenorfine), subcutane, intraveneuze, spinale en epidurale toedieningsvormen van opioïden beschikbaar als alternatief [Mercadante 1999]. Rectale toediening geeft een wisselende en onregelmatige absorptie en wordt daarom alleen als tijdelijke noodoplossing geadviseerd. De biologische beschikbaarheid bij rectale toediening is vergelijkbaar met die van orale toediening.
Bij intraveneuze, intramusculaire of subcutane toediening treedt, vergeleken met orale toediening, de werking sneller in, wordt de piekconcentratie eerder bereikt en is de werkingsduur korter. Door de hogere biologische beschikbaarheid moet men bij deze toedieningsvormen lager doseren dan bij orale of rectale toediening; de verhouding is bij incidentele toediening 1 : 6, bij chronische toediening intraveneus 1 : 3 en subcutaan circa 1 : 2 [Expert Working Group of the European Association for Palliative Care 1996].
Partiële opioïdantagonisten
De partiële opioïdantagonisten (zoals pentazocine en buprenorfine) werken deels agonistisch, deels competitief antagonistisch. Dit houdt in dat ze bij een patiënt die nog geen opioïden heeft gebruikt, alleen agonistische effecten hebben, terwijl ze na voorafgaande toediening van andere opioïden gedurende enige tijd (uren) vrijwel geen analgetisch effect hebben. Tevens kunnen bij een patiënt die al opioïden (agonisten) gebruikt, door het antagonistische effect onthoudingsverschijnselen optreden. Van buprenorfine bestaat een sublinguale toedieningsvorm.
Dit schema is gebaseerd op bestaande richtlijnen en adviezen voor pijnbestrijding en palliatieve zorg [De Graeff 2006, Enting 2001, Schug 1992]. Omdat bij gebruik van een langwerkend preparaat de spiegel langzaam opbouwt, moeten bij de omschakeling van een kort- naar een langwerkend opioïd beide opioïden gedurende de eerste 24 uur als volgt gecombineerd worden [voorbeeld uit De Graeff 2006]:
- dag 1: 6 dd 10 mg kortwerkend morfine oraal;
- dag 2: 6 dd 5 mg (50% van dagdosis van dag één) kortwerkend morfine oraal en 2 dd 30 mg morfine langwerkend,
- dag 3: 2 dd 30 mg morfine langwerkend.
- dag 1: 2 dd 200 mg morfine slow release oraal;
- dag 2: start 150 microg per uur fentanylpleister en 2 dd 100 mg (50% van dagdosis van dag 1) morfine slow release;
- dag 3: alleen nog fentanylpleister;
- dag 4: pleister vervangen door nieuwe pleister.
Fentanyl is een synthetisch opioïde met een sterk selectieve affiniteit voor de mu-receptoren. Fentanyl heeft na intraveneuze toediening een snel (binnen 1 tot 3 minuten) optredend, kortdurend analgetisch effect dat 100 tot 150 keer sterker is dan dat van morfine. Fentanyl is sterk vetoplosbaar en is daarom geschikt voor transdermale toediening; de biologische beschikbaarheid is 90%. Het analgetisch effect van fentanyl transdermaal is 70 tot 100 keer sterker dan dat van morfine. Voor een patiënt die al op morfine oraal is ingesteld, komt 60 tot 90 mg morfine per etmaal ongeveer overeen met transdermaal 25 microg fentanyl per uur [Vecht 1997] (zie tabel 7 in noot 29). Er is echter een grote interindividuele variatie. Door de aanvankelijke depotvorming in de huid wordt pas 12 tot 24 uur na het opplakken van de eerste pleister een stabiele plasmaconcentratie bereikt. De werkingsduur van de pleister is maximaal 72 uur. De absorptie van fentanyl door de huid, en dus ook het effect van de pleister, kan met 30% toenemen bij een hogere huiddoorbloeding, bijvoorbeeld bij een stijging van de huidtemperatuur door koorts, een warme douche of een verwarmingsdeken [Frolich 2001], of bij fysieke inspanning of op een warme dag [Carter 2003]. Klinisch relevante casuïstiek wordt in de literatuur beschreven [Carter 2003, Frolich 2001]. Verder kan de dikte van de onderhuidse vetlaag van invloed zijn op de depotvorming en daarmee op de werkingsduur. Vanwege de (variabele) depotfunctie van de huid is na verwijdering van de pleister de eliminatiehalfwaardetijd 15 tot 30 uur. Bij ouderen kan deze wel tot 40 uur oplopen. Om deze redenen is de pijnbestrijding minder goed stuurbaar [Commissie Farmaceutische Hulp 2007, Mercadante 1999, Brouwers 1998, Jeal 1997, Vecht 1997].
Opioïdrotatie is gebruikelijk in de klinische praktijk, vooral bij patiënten met pijn door kanker. Het bewijs hiervoor berust slechts op een aantal gevalsstudies en op ongecontroleerde onderzoeken die de redenen voor de overstap (onvoldoende pijnstilling, overheersing van hinderlijke bijwerkingen of beide) niet duidelijk vermelden. Ook was in deze onderzoeken niet duidelijk of het initiële opioïd voldoende hoog gedoseerd was om maximale effectiviteit te bereiken [Quigley 2004]. Als na drie tot vier verschillende opioïden de gewenste effectiviteit niet is bereikt, heeft overstappen op een ander opioïd geen zin meer [Kahan 2006].
Als men wisselt tussen morfine, oxycodon, hydromorfon of fentanyl, kan tabel 7 als uitgangspunt dienen. De omrekeningstabel is gebaseerd op de bestaande richtlijnen en adviezen voor pijnbestrijding en palliatieve zorg [De Graeff 2006, Enting 2001].
getallen rechts lijnen, kolom 4 op de komma
Tabel 7: Omrekeningstabel opioïdrotatie
| Morfine oraal (mg/24 uur) |
Morfine s.c./i.v. (mg/24 uur) | Oxycodon oraal (mg/24 uur) | Oxycodon s.c./i.v. (mg/24 uur) | Fentanyl transdermaal (microg/uur) | Hydromorfon oraal (mg/24 uur) |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 | 10 | 15 | 7,5 | 12 | 4 |
| 60 | 20 | 30 | 15 | 25 | 8 |
| 120 | 40 | 60 | 30 | 50 | 16 |
| 180 | 60 | 90 | 45 | 75 | 24 |
| 240 | 80 | 120 | 60 | 100 | 32 |
| 360 | 120 | 180 | 90 | 150 | 48 |
| 480 | 160 | 240 | 120 | 200 | 64 |
Wanneer men een patiënt met een bestaande nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) morfine wil geven, moet de dosering worden aangepast om te voorkomen dat morfinemetabolieten (morfine-6-glucuronide) accumuleren in het serum en het cerebrospinale vocht [Launay-Vacher 2005]. Sommigen adviseren om te starten met een kwart van de normale morfinedosering en deze voorzichtig op te bouwen op geleide van klinisch effect en tolerantie [Launay-Vacher 2005]. Andere bronnen adviseren om de startdosering uit te rekenen op basis van de creatinineklaring (zie noot 9 voor de schatting van de creatinineklaring) [Conway 2006, De Graeff 2006].
Geef bij:
- creatinineklaring 20-50 ml/min: 75% van de normale dagdosering
- creatinineklaring 10-20 ml/min: 50% van de normale dagdosering
- creatinineklaring < 10ml/min: 25% van de normale dagdosering [De Graeff 2006].
Om obstipatie te voorkomen is het belangrijk om gelijktijdig te starten met een laxans [De Graeff 2006, Brouwers 1998]. Aan het begin van de behandeling kan bij 15-30% van de patiënten misselijkheid optreden. Het is meestal het gevolg van een gastroparese of van een centrale werking op het braakcentrum in het verlengde merg. Geef in dat geval kortdurend een anti-emeticum erbij (bijvoorbeeld metoclopramide of domperidon). Langdurige combinatie geeft een sterke toename van obstipatie en wordt daarom afgeraden. Overweeg bij aanhoudende misselijkheid of braken een andere toedieningsweg (transdermaal, rectaal of subcutaan) [De Graeff 2006].
TCA’s
De tricyclische antidepressiva zijn werkzaam gebleken bij een neuropathische pijn met een zeurend, vrij constant karakter, maar ook bij schietende of stekende neuralgieën. In de literatuur wordt vooral de werkzaamheid van amitriptyline beschreven [Jackson 2006, Enting 2000, Geerlings 1997, Hempenstall 2005].
In een Cochrane-review van 25 placebogecontroleerde onderzoeken wees de meerderheid uit dat TCA’s meerwaarde hadden ten opzichte van placebo bij diverse vormen van niet-oncologische neuropathie, terwijl gemiddeld 20% van de patiënten uitviel door bijwerkingen [Saarto 2005]. De gegeven NNT’s waren als volgt: voor amitriptyline 2 (95%-BI 1,7-2,5), voor TCA’s bij diabetische neuropathie 1,3 (95%-BI 1,2-1,5; 5 RCT’s) en bij postherpetische neuralgie 2,2 (95%-BI 1,7-3,1; 3 RCT’s) [Saarto 2005]. Een andere meta-analyse bij postherpetische neuralgie (4 RCT’s, N = 248) gaf een vergelijkbaar NNT voor TCA’s: 2,64 (95%-BI 2,1-3,54) [Hempenstall 2005].
Er is bewijs dat TCA’s niet effectief zijn in hiv-gerelateerde neuropathie [Saarto 2005].
De onderzoeken die de effectiviteit van verschillende TCA’s vergeleken, toonden geen significante verschillen, en dit geldt ook voor de onderzoeken die de effectiviteit van TCA’s vergeleken met die van tramadol, gabapentine en carbamazepine. Een systematisch literatuuroverzicht [McQuay 1996] geeft de volgende resultaten: ongeveer 70% van de patiënten die behandeld werden met TCA’s krijgt een pijnreductie van meer dan 50% vergeleken met placebo. De gegeven NNT’s zijn als volgt: bij diabetische neuropathie 3,0 (95%-BI 2,4-4,0); bij postherpetische neuralgie 2,3 (95%-BI 1,7-3,3); bij aangezichtspijn 2,8 (95%-BI 2,0-4,7). De resultaten van recentere systematische overzichten komen globaal hiermee overeen: de NNT’s zijn bij diabetische neuropathie 3,4 (95%-BI 2,6-4,7) en bij postherpetische neuralgie 2,1 (95%-BI 1,7-3,0) [Alper 2002, Collins 2000].
Een andere systematische review van 3 RCT’s laat voor het verdwijnen of belangrijk reduceren van de pijn bij postherpetische neuralgie met TCA’s (amitriptyline en desipramine) vergeleken met placebo een gepoolde odds-ratio zien van 0,15 [Lancaster 2002].
SSRI’s
SSRI’s zijn veel minder onderzocht dan TCA’s en blijken minder effectief [Jackson 2006, Saarto 2005, Collins 2000, Enting 2000, Sindrup 1999, Mc Quay 1996]. Een systematische review vond geen verschil tussen SSRI’s en placebo [Collins 2000], twee andere reviews vonden voor paroxetine en fluoxetine een NNT van 6,7 (95%-BI 3,4-435!) [Alper 2002, McQuay 1996]. De vier in de eerder genoemde Cochrane-review ingesloten placebogecontroleerde onderzoeken met SSRI’s wezen uit dat SSRI’s effectiever waren dan placebo [Saarto 2005].
Aandachtspunten
De gebruikelijke dosering TCA’s bij neuropathische pijn varieert van 25 tot 150 mg per dag. Het effect begint meestal na 1 week merkbaar te worden. Controleer het bloedbeeld in de eerste 10 behandelweken bij keelpijn en koorts (in verband met het mogelijk optreden van agranulocytose) en controleer regelmatig de bloeddruk. Bouw de dosering geleidelijk af. Bij ouderen heeft nortriptyline de voorkeur, omdat dit middel minder centrale anticholinerge effecten heeft en daardoor het cognitief functioneren minder beïnvloedt dan amitriptyline [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].
Conclusie: TCA’s zijn beter onderzocht bij neuropathische pijn dan SSRI’s en dan duloxetine (zie noot 39), en zijn effectiever tegen neuropathische pijn. TCA’s zijn eerste keus bij de behandeling van neuropathische pijn, met uitzondering van trigeminusneuralgie: in dat geval is carbamazepine het middel van eerste keus (zie noot 35).
Werkzaamheid
Anti-epileptica zijn in de kliniek vooral werkzaam gebleken bij neuropathische pijn met een schietend en paroxismaal karakter, maar ook bij andere neurogene pijnen. In de literatuur worden carbamazepine, gabapentine, pregabaline, valproïnezuur en fenytoïne als werkzame vertegenwoordigers van deze groep middelen genoemd.
Er is relatief weinig placebogecontroleerd onderzoek gedaan naar de analgetische werkzaamheid van deze middelen. Carbamazepine is het meest onderzocht, al zijn ook hier de onderzochte patiëntenaantallen klein [Wiffen 2005a, Wiffen 2005b, Enting 2000]. Een Cochrane-review van 12 RCT’s (404 patiënten in totaal) concludeert dat carbamazepine bij patiënten met diabetische neuropathie effectiever is dan placebo, beoordeeld naar een door de patiënt aangegeven belangrijke vermindering van de pijnklachten, maar er zijn onvoldoende gegevens om een goede schatting van het NNT te kunnen maken [Wiffen 2005b].
Lamotrigine bleek in een Cochrane-review van 7 RCT’s (502 patiënten) slechts in één van de ingesloten onderzoeken een statistisch significant effect te hebben voor een subgroep van hiv-patiënten met neuropathie (NNT = 4,3; 95%-BI 2,3-37). Het grote BI wijst op een grote onzekerheid in dit onderzoek [Wiffen 2007].
Ook fenytoïne is effectief bij diabetische neuropathische pijn (NNT = 2,1; 95%-BI 1,5-3,6), maar geeft meer bijwerkingen dan carbamazepine [Wiffen 2005a]. Combinatie van de NNT’s van 3 anti-epileptica (gepoold: fenytoïne, carbamazepine en gabapentine) gaf bij diabetische neuropathie een NNT van 2,7 (95%-BI 2,2-3,8) en bij postherpetische neuralgie 3,2 (95%-BI 2,4-5,0) [Collins 2000]. Voor de effectiviteit van gabapentine en pregabaline zie noot 38.
Aandachtspunten
Carbamazepine is wel voor trigeminus- en glossopharyngeusneuralgie geregistreerd, maar niet voor postherpetische neuralgie en diabetische (poly)neuropathie. Fenytoïne en valproïnezuur zijn niet geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn. Pregabaline en gabapentine zijn wel geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn.
Conclusie: carbamazepine heeft de voorkeur als een anti-epilepticum bij neuropathische pijn noodzakelijk is.
Een recente Cochrane-review beschrijft vier placebogecontroleerde onderzoeken van tramadolbij neuropathische pijn (diabetische perifere neuropathie, postherpetische neuralgie en polyneuropathie door verschillende oorzaken) [Hollingshead 2006]. Alle onderzoeken toonden een significante pijnreductie; in een meta-analyse van drie ervan (269 patiënten) bleek het NNT om tenminste 50% pijnreductie te bereiken 3,8 (95%-BI 2,8-6,3). Een andere systematische review (N = 108) bij postherpetische neuralgie gaf voor tramadol een NNT van 4,76 te zien (95%-BI 2,61-26,97), maar met een grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval en dus grote onzekerheid [Hempenstall 2005]. Uit een vergelijkend onderzoek van tramadol met clomipramine bleek geen significant verschil in werkzaamheid.
Een andere Cochrane-review beschrijft drie placebogecontroleerde onderzoeken met oxycodon bij neuropathische pijn [Eisenberg 2006]. Twee onderzoeken betroffen patiënten met diabetische perifere neuropathie, één betrof patiënten met postherpetische neuralgie. Oxycodon gaf in alle drie onderzoeken een significante pijnreductie. Een meta-analyse van onderzoeken naar pijnbestrijding bij postherpetische neuralgie (100 patiënten met oxycodon en 111 patiënten met morfine of methadon) toonde een NNT van 2,67 (95%-BI 2,07-3,77) [Hempenstall 2005]. Vergelijkend onderzoek naar de werking van oxycodon en andere middelen bij neuropathische pijn is niet gevonden.
Conclusie: opioïden zijn werkzaam bij neuropathische pijn, maar er is weinig vergelijkend onderzoek met gebruikelijke middelen zoals TCA’s of carbamazepine.
Verreweg de meeste onderzoeken naar pijnbestrijding bij trigeminusneuralgie zijn uitgevoerd met carbamazepine, al is de onderbouwing van de effectiviteit niet sterk en hebben nogal wat patiënten last van bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel (zoals sufheid, duizeligheid, visusstoornissen, hoofdpijn, ataxie, moeheid, trage en onduidelijke spraak, dystonie, tremor en psychose), maagdarmstoornissen en allergische huidaandoeningen [Bennetto 2007, Zakrezewska 2006, Watson 2004]. Ten minste 80% van de patiënten met trigeminusneuralgie ondervindt verlichting door carbamazepine [Watson 2004]. Een Cochrane-review van 12 RCT’s met in totaal 404 patiënten met trigeminusneuralgie concludeert dat (beoordeeld naar een door de patiënt aangegeven belangrijke vermindering van de pijnklachten) carbamazepine effectiever is dan placebo (NNT = 1,8; 95%-BI 1,4-2,8) [Wiffen 2005b].
Gabapentine
Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat gabapentine effectief is bij neuropathische pijn. Een Cochrane-review van 15 RCT’s met 1468 patiënten liet voor diabetische neuropathie een NNT zien van 2,9 (95%-BI 2,2-4,3) en voor postherpetische neuralgie een NNT van 3,9 (95%-BI 3-5,7) [Wiffen 2005c]. Het NNT van alle RCT’s met evalueerbare uitkomsten was 4,3 (95%-BI 3,5-5,7). Van de patiënten in de gabapentinegroep gaf 42% een pijnreductie aan van minimaal 50%, tegenover 19% in de placebogroep. In een onderzoek naar gabapentine bij postoperatieve pijn (N = 70) toonde gabapentine echter géén effectiviteit ten opzichte van placebo [Wiffen 2005c]. Een meta-analyse (3 RCT’s, N = 559) van gabapentine bij postherpetische neuralgie berekende een NNT van 4,39 (95%-BI 3,34-6,07) [Hempenstall 2005]. Doseringen moeten opgebouwd worden en vanaf 1800 mg per dag is de werkzaamheid bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie aangetoond [Wiffen 2005c].
In één RCT met 25 patiënten is gabapentine vergeleken met amitriptyline bij diabetische perifere neuropathie. De onderzoekers vonden geen significant verschil in werkzaamheid [Morello 1999]. Een placebogecontroleerde RCT (N = 121) vergeleek toevoeging van gabapentine (600 tot 1800 mg per dag) aan opioïden bij patiënten met kanker en pijn die onvoldoende onder controle was met alleen opioïden [Caraceni 2004]. De pijnintensiteit was in de gabapentinegroep (pijnscore 4,6) significant lager dan in de controlegroep (pijnscore 5,4, p = 0,0250).
Een andere RCT (vier crossoverperioden, N = 57) vergeleek de combinatie van morfine en gabapentine met placebo, met monotherapie morfine en met monotherapie gabapentine bij patiënten met diabetische neuropathie of postherpetische neuralgie [Gilron 2005]. De gemiddelde dagelijkse uitgangspijnscore op een schaal van 0 tot 10 (0 = geen pijn, 10 = maximale pijn) was 5,72 en zakte naar 4,49 in de placebogroep, naar 4,15 met gabapentine, naar 3,70 met morfine en naar 3,06 met de combinatie morfine-gabapentine. De combinatie gabapentine-morfine gaf een betere pijnbestrijding bij lagere doseringen dan de enkelvoudige therapie, maar wel meer obstipatie dan de gabapentinemonotherapie en een hogere frequentie van droge mond dan de morfinemonotherapie.
Pregabaline
Pregabaline is onderzocht in kortdurende onderzoeken, vooral bij diabetische neuropathie en bij postherpetische neuralgie, en gaf bij beide indicaties statistisch significante reductie in pijnscores [Dobecki 2006]. In een 5 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 338) bij diabetische neuropathie gaf pregabaline een minimale pijnreductie van 50% bij 46% van 300 mg pregabalinegroep, bij 48% van de 600 mg pregabalinegroep en bij 18% van de placebogroep [Lesser 2004]. In een 8 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 146) bij diabetische neuropathie gaf 40% van de patiënten in de pregabalinegroep een pijnreductie van minimaal 50% aan, tegenover 14,5% in de placebogroep (p = 0,0001) [Sonnett 2006]. En in een 6 weken durende RCT (N = 246) bij diabetische neuropathie met 150 en 600 mg pregabaline per dag gaf 39% van de patiënten in de 600 mg pregabalinegroep een pijnreductie aan van minimaal 50% (p = 0,002); de 150 mg pregabalinegroep gaf geen significante pijnreductie aan [Sonnett 2006].
Een eerder beschreven meta-analyse bij postherpetische neuralgie (3 onderzoeken, N = 411) berekende voor pregabaline een NNT van 4,93 (95%-BI 3,66-7,58) [Hempenstall 2005]. In een ander onderzoek bij postherpetische neuralgie gaf in de pregabalinegroep (300-600 mg per dag, N = 173) 50% een pijnreductie aan van minimaal 50%, in de placebogroep 20% (p = 0,001) [Sonnett 2006]. In een andere RCT (N = 238) waren deze proporties 26% (150 mg pregabaline per dag, p = 0,006) en 28% (300 mg pregabaline per dag, p = 0,003) ten opzichte van 10% in de placebogroep [Sonnett 2006]; en in weer een andere RCT (N = 368) was dit 26,4% (150 mg per dag), 26,5% (300 mg per dag) en 37,5% (600 mg per dag) ten opzichte van 7,5% in de placebogroep (p = 0,001 voor alle vergelijkingen) [Van Seventer 2006].
Pregabaline gaf in een 12 weken durende RCT bij patiënten (N = 137) met centrale neuropathische pijn door ruggenmergbeschadiging een significante verlaging van de pijnscore. In de pregabalinegroep daalde de pijnscore van 6,54 naar 4,62 en in de placebogroep van 6,73 naar 6,27 (p < 0,001) [Siddall 2006].
Conclusie: gabapentine en pregabaline geven ten opzichte van placebo een significante reductie van pijn bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie, maar goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek met de tot nu toe gebruikelijke geneesmiddelen ontbreekt. Een goed onderbouwd advies voor het gebruik van gabapentine en pregabaline in de eerste lijn kan daarom niet worden geformuleerd.
Duloxetineis veel minder onderzocht dan de reeds besproken middelen, en alleen bij diabetische perifere neuropathie. In een 12 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 457) is de effectiviteit van 1 dd 20 mg duloxetine vergeleken met 1 dd 60 mg, 2 dd 60 mg en placebo [Jackson 2006]. Zowel in de groep met 1 dd 60 mg als in de groep met 2 dd 60 mg was de pijnreductie in vergelijking met placebo statistisch significant. Ook in een andere 12 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 348) is de effectiviteit van 1 dd 60 mg en 2 dd 60 mg duloxetine vergeleken met placebo. De onderzoekers vonden geen significante effectiviteitverschillen tussen de duloxetinegroepen; de duloxetinegroepen gaven ten opzichte van de placebogroep wel een statistisch significante verbetering van de primaire effectmaten, maar niet van de totale effectmaat [Raskin 2005]. Een vergelijkbare 12 weken durende RCT (N = 334) toonde evenmin significante verschillen tussen de duloxetinegroepen: bij 1 dd 60 mg een gemiddelde daling in pijnscore van –1,32 (95%-BI –1,95 - –0,69), bij 2 dd 60 mg een daling van –1,44 (95%-BI –2,08 - –0,81) [Wernicke 2006].
Conclusie: er zijn nog weinig gegevens over het pijnbestijdend vermogen van duloxetine bij diabetische perifere neuropathie. Er is geen goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek van duloxetine met de tot nu toe gebruikelijke geneesmiddelen gevonden. Een goed onderbouwd advies voor het gebruik van duloxetine in de eerste lijn kan niet worden geformuleerd.
De werking van capsicumcrème als lokaal analgeticum is niet opgehelderd. Capsaïcine is het hete bestanddeel van rode peper en wordt (weinig) toegepast bij neuropathische pijn in de vorm van capsicumcrème 0,025-0,075% in lanettecrème FNA. Capsaïcine vermindert de hoeveelheid substance-P in perifere sensorische neuronen. Het stimuleert de doorbloeding van de huid en veroorzaakt roodheid en prikkeling. Het middel moet viermaal daags op de pijnlijke plekken worden ingewreven, waarbij contact met de slijmvliezen moet worden vermeden. Een veel voorkomende bijwerking is een branderig, stekend gevoel en roodheid op de plaats van aanbrengen [Enting 2000, Lancaster 2002]. Het middel is onderzocht bij patiënten met diabetische neuropathie, postherpetische neuropathie en postdissectiepijn.
Een systematische review (6 RCT’s, N = 656) liet zien dat lokale toepassing van 0,075% capsaïcine gedurende 8 weken bij langdurige neuropathische pijn beter hielp dan placebo: relatief voordeel 1,4 (95%-BI 1,2-1,7) met een NNT van 5,7 (95%-BI 4,0-10,0). Drie RCT’s (N = 368) onderzochten de toepassing van capsaïcine gedurende 4 weken bij pijnklachten van het bewegingsapparaat. Hierbij was het relatieve voordeel 1,5 (95%-BI 1,1-2,0) met een NNT van 8,1 (95%-BI 4,6-34). De genoemde bijwerkingen kwamen vaak voor: bij 54% versus 15% in de placebogroepen (NNT = 2,5; 95%-BI 2,1-3,1) [Mason 2004b]. Volgens de auteurs zou uit indirecte vergelijking blijken dat lokale toepassing van NSAID’s effectiever is dan van capsaïnecrème. Een later verschenen systematische review bij postherpetische neuralgie (2 RCT’s, N = 318) berekende voor capsaïnecrème een NNT van 3,26 (95%-BI 2,26-5,85) [Hempenstall 2005].
Conclusie: gezien de ongunstige verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen is de plaats van capsaïcinecrème bij pijnbestrijding zeer beperkt. Bij patiënten met matige tot ernstige chronische pijnklachten die onvoldoende reageren op orale behandeling kan het de moeite waard zijn het middel als adjuvans te proberen.
Er zijn veel nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van neuropathische pijn. Zo nodig kan men overleggen of verwijzen naar bijvoorbeeld een pijnpoli of naar een specialist, bijvoorbeeld een in neuropathische pijn gespecialiseerde anesthesist of, in geval van een palliatieve patiënt, een regionaal palliatief consulent.
© Nederlands Huisartsen Genootschap 2007